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在同型半胱氨酸的代謝途徑中，任何一種酶或其輔助因子的異常或缺乏，都可能造成同型半胱氨酸的代謝障礙，使之在體內聚積出現高同型半胱氨酸血癥。
高同型半胱氨酸血癥常見病因包括遺傳性因素和營養性因素。
遺傳性因素指同型半胱氨酸的代謝途徑中三種關鍵酶即亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、胱硫醚-β-合酶（CBS）、甲硫氨酸合成酶還原酶（MTRR）缺乏或活性降低。
營養性因素則指代謝輔助因子如葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏，這些輔助因子是同型半胱氨酸代謝反應中的必需因子，各種因素導致的代謝輔助因子缺乏都會導致高同型半胱氨酸血癥的發生，比如飲酒、吸煙等不良生活方式會導致葉酸、維生素B6、維生素B12的消耗過多或者這些營養素攝入過少，再比如口服甲氨蝶呤、異煙肼等藥物影響營養素的吸收、利用等。
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